Más de 40 países se encuentran actualmente en busca de una vacuna contra el coronavirus. Los ensayos clínicos avanzan en distintas fases, unos más avanzados que otros. Pero si hay algo claro es que, para que llegue a comercializarse, todas deberán cumplir una serie de requisitos muy estrictos. Por supuesto, uno de ellos es la seguridad. De nada sirve crear inmunidad frente a la COVID-19 si el fármaco en cuestión puede exponer a la persona que lo recibe a otros patógenos, algunos incluso más peligrosos. Para evitar que esto ocurra, existen muchas estrategias y, por raro que parezca, una de ellas podría poner en peligro la supervivencia de una especie vulnerable: el cangrejo de herradura (Limulus polyphemus).
Este curioso animal tiene oculto en su sangre azul el poder de salvar muchas vidas, pero esto no tiene nada que ver con la realeza. En realidad, esta cualidad reside en unas células capaces de detectar hasta dosis muy bajas de unas toxinas bacterianas, muy comunes entre los contaminantes de prótesis o compuestos farmacológicos.
En un tiempo aún por determinar será necesario producir una gran cantidad de dosis vacunales para lidiar contra el coronavirus y eso preocupa a las organizaciones involucradas en la conservación de este animal. ¿Hay bastantes reservas de sangre para no tener que mermar la población del cangrejo de herradura? Es una respuesta difícil de contestar.
El superpoder del cangrejo de herradura
El cangrejo de herradura tiene una historia evolutiva muy antigua, de casi medio billón de años.
Cuando los amebocitos detectan una endotoxina en el organismo del cangrejo de herradura coagulan la sangre a su alrededor
Esto le confiere un organismo bastante rudimentario, pero tan eficaz en algunos aspectos que lleva décadas ayudando al ser humano a generar productos sanitarios más seguros.
Lo consigue gracias a su sistema inmunitario. No dispone de glóbulos blancos ni ninguna célula defensiva mínimamente similar a las nuestras. Sin embargo, sí que cuenta con un “ejército” muy eficaz para combatir a su principal “enemigo”. Este último son las endotoxinas, un componente de la pared celular de algunas bacterias, que al solubilizarse actúa como una toxina. En humanos provocan síntomas como inflamación, fiebre y alteraciones de la tensión arterial. Además, en casos extremos pueden generar daños en los tejidos, patologías como la neumonía o la meningitis e incluso la muerte.
También pueden ser fatales para en cangrejo de herradura; que, además, está constantemente expuesto a ellas. No obstante, logra mantenerlas a raya gracias a un único tipo de células: los amebocitos.
Estos se encargan de coagular la sangre en torno a la endotoxina, “paralizándola” e impidiendo que llegue a generar ningún daño.
David J. Stang/Wikimedia commons
Cuando los humanos comenzaron a sacar partido
En 1963, un joven científico, llamado Jack Levin, se encontraba realizando una estancia en el Cabo Cod, de Massachusetts, cuando algo llamó poderosamente su atención.
Su objeto de estudio en ese momento era el cangrejo de herradura. Le parecía una especie muy interesante, tanto por el hecho de no ser un cangrejo, como por el color de su sangre. No es un cangrejo por no ser un crustáceo, sino un quelicerado. Esto significa que se encuentra, por ejemplo, más emparentado con una araña que con un cangrejo de río. En cuanto al color de su sangre, se debe a que no transportan el oxígeno con ayuda de hemoglobina, sino de hemocianina. La primera es de color rojo, por el uso que hace del hierro, mientras que la segunda, al utilizar cobre, aporta una tonalidad azulada.
Sin duda era un animal interesante, pero Levin no imaginaba lo útil que llegaría a ser para el ser humano. Lo descubrió por casualidad un día, al comprobar que las muestras de sangre, que al salir del laboratorio estaban en estado líquido, se encontraban totalmente coaguladas por la noche. Ningún anticoagulante común lograba solucionar este problema. Había escuchado que las endotoxinas generaban coágulos en la sangre de conejos de laboratorio. ¿Podía ser esto entonces fruto de una contaminación?
Para comprobarlo, extrajo la sangre de los cangrejos con un protocolo de esterilidad, asegurándose de que no se contaminara con endotoxinas. Pasado un tiempo, no había ni rastro de coagulación, que sí continuaba en las muestras “sucias”.
El papel del cangrejo de herradura en farmacología
Tras este hallazgo, Levin demostró que una proteína presente en los amebocitos era la responsable de esta coagulación. El procedimiento ocurría con una eficacia superior a la de otras especies. Además, se generaba incluso a dosis muy bajas de endotoxinas.
Los amebocitos pueden detectar las endotoxinas incluso cuando estas se encuentran en dosis muy bajas
Estos componentes bacterianos habían sido hasta entonces un quebradero de cabeza en el desarrollo de fármacos, pues estaban detrás de contaminaciones que podían ser muy peligrosas para los pacientes.
Por eso, este científico vio la oportunidad de desarrollar un método basado en la sangre del cangrejo de herradura que permitiera detectarlas antes de comenzar las pruebas con un fármaco o una prótesis.
Nació así el lisado de amebocitos de Limulus (LAL), que se usa para detectar endotoxinas en productos animales de la industria biomédica. Fue aprobado por la FDA en 1977, pero todavía hoy sigue siendo el método más extendido internacionalmente para garantizar la seguridad de muchos productos sanitarios. No obstante, el temor a lo que esto supone para la supervivencia de los cangrejos de herradura ha llevado a algunos laboratorios a investigar otras opciones. Ahora bien, ¿están realmente en peligro?
No todos mueren, pero se deben buscar alternativas
Para obtener los amebocitos empleados necesarios para el test LAL, los cangrejos se capturan, se les extrae aproximadamente un 30% de su sangre y se devuelven al agua.
Los laboratorios fabricantes de la prueba sostienen que la mortalidad del cangrejo de herradura en este procedimiento suele ser inferior al 3%. Sin embargo, algunos estudios apuntan a que es bastante más elevada, alrededor del 30% para las hembras.
Esta especie está catalogada actualmente en la Lista Roja de la Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza como vulnerable, con su población en descenso. Además, su pérdida afecta también a algunas aves que se alimentan de sus huevos. Por eso, la Coalición de Recuperación de Cangrejo Herradura (HCRC) ha hecho un llamamiento a las compañías farmacéuticas que están desarrollando candidatos de vacunas contra el coronavirus, para que cambien a una alternativa sintética: el factor C recombinante.
Alternativas para proteger al cangrejo de herradura
En 2003 comenzó a desarrollarse el test de factor C recombinante, un sustituto sintético basado también en el factor de coagulación Limulus C.
Tanto la farmacopea estadounidense como la europea han reconocido su uso
En este caso, la proteína se obtiene de organismos modificados genéticamente para sintetizarla. No se genera todo el proceso de coagulación, sino que se provoca la escisión de una molécula fluorogénica. Esto significa que, si hay endotoxinas, cuando estas sean detectadas por el factor C recombinante la muestra se iluminará, indicando que está contaminada.
Un estudio publicado en 2018 indica que las dos pruebas están en igualdad de condiciones y que, por lo tanto, la opción sintética sería tan buena como el LAL. Ese mismo año, la FDA aprobó el primer medicamento que había usado una prueba de endotoxina basada en el reactivo del factor C recombinante. Ahora, la Farmacopea de Estados Unidos acaba de publicar un informe reforzando su compromiso con el uso de esta técnica y exponiendo su intención de mejorar los protocolos para su utilización.
En cuanto a la Farmacopea Europea, reconoce su uso desde 2016.
La COVID-19 provocará en un futuro cercano un posible aluvión de vacunas y fármacos, pero no serán los últimos. La industria farmacéutica, afortunadamente, se encuentra en continuo desarrollo, aportando cada vez más soluciones para todo tipo de enfermedades. Buscar alternativas más sostenibles a los test con los que se analiza su seguridad es un punto clave para seguir avanzando. En todos los sentidos.
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Este curioso animal tiene oculto en su sangre azul el poder de salvar muchas vidas, pero esto no tiene nada que ver con la realeza. En realidad, esta cualidad reside en unas células capaces de detectar hasta dosis muy bajas de unas toxinas bacterianas, muy comunes entre los contaminantes de prótesis o compuestos farmacológicos.
En un tiempo aún por determinar será necesario producir una gran cantidad de dosis vacunales para lidiar contra el coronavirus y eso preocupa a las organizaciones involucradas en la conservación de este animal. ¿Hay bastantes reservas de sangre para no tener que mermar la población del cangrejo de herradura? Es una respuesta difícil de contestar.
El superpoder del cangrejo de herradura
El cangrejo de herradura tiene una historia evolutiva muy antigua, de casi medio billón de años.
Cuando los amebocitos detectan una endotoxina en el organismo del cangrejo de herradura coagulan la sangre a su alrededor
Esto le confiere un organismo bastante rudimentario, pero tan eficaz en algunos aspectos que lleva décadas ayudando al ser humano a generar productos sanitarios más seguros.
Lo consigue gracias a su sistema inmunitario. No dispone de glóbulos blancos ni ninguna célula defensiva mínimamente similar a las nuestras. Sin embargo, sí que cuenta con un “ejército” muy eficaz para combatir a su principal “enemigo”. Este último son las endotoxinas, un componente de la pared celular de algunas bacterias, que al solubilizarse actúa como una toxina. En humanos provocan síntomas como inflamación, fiebre y alteraciones de la tensión arterial. Además, en casos extremos pueden generar daños en los tejidos, patologías como la neumonía o la meningitis e incluso la muerte.
También pueden ser fatales para en cangrejo de herradura; que, además, está constantemente expuesto a ellas. No obstante, logra mantenerlas a raya gracias a un único tipo de células: los amebocitos.
Estos se encargan de coagular la sangre en torno a la endotoxina, “paralizándola” e impidiendo que llegue a generar ningún daño.
David J. Stang/Wikimedia commons
Cuando los humanos comenzaron a sacar partido
En 1963, un joven científico, llamado Jack Levin, se encontraba realizando una estancia en el Cabo Cod, de Massachusetts, cuando algo llamó poderosamente su atención.
Su objeto de estudio en ese momento era el cangrejo de herradura. Le parecía una especie muy interesante, tanto por el hecho de no ser un cangrejo, como por el color de su sangre. No es un cangrejo por no ser un crustáceo, sino un quelicerado. Esto significa que se encuentra, por ejemplo, más emparentado con una araña que con un cangrejo de río. En cuanto al color de su sangre, se debe a que no transportan el oxígeno con ayuda de hemoglobina, sino de hemocianina. La primera es de color rojo, por el uso que hace del hierro, mientras que la segunda, al utilizar cobre, aporta una tonalidad azulada.
Sin duda era un animal interesante, pero Levin no imaginaba lo útil que llegaría a ser para el ser humano. Lo descubrió por casualidad un día, al comprobar que las muestras de sangre, que al salir del laboratorio estaban en estado líquido, se encontraban totalmente coaguladas por la noche. Ningún anticoagulante común lograba solucionar este problema. Había escuchado que las endotoxinas generaban coágulos en la sangre de conejos de laboratorio. ¿Podía ser esto entonces fruto de una contaminación?
Para comprobarlo, extrajo la sangre de los cangrejos con un protocolo de esterilidad, asegurándose de que no se contaminara con endotoxinas. Pasado un tiempo, no había ni rastro de coagulación, que sí continuaba en las muestras “sucias”.
El papel del cangrejo de herradura en farmacología
Tras este hallazgo, Levin demostró que una proteína presente en los amebocitos era la responsable de esta coagulación. El procedimiento ocurría con una eficacia superior a la de otras especies. Además, se generaba incluso a dosis muy bajas de endotoxinas.
Los amebocitos pueden detectar las endotoxinas incluso cuando estas se encuentran en dosis muy bajas
Estos componentes bacterianos habían sido hasta entonces un quebradero de cabeza en el desarrollo de fármacos, pues estaban detrás de contaminaciones que podían ser muy peligrosas para los pacientes.
Por eso, este científico vio la oportunidad de desarrollar un método basado en la sangre del cangrejo de herradura que permitiera detectarlas antes de comenzar las pruebas con un fármaco o una prótesis.
Nació así el lisado de amebocitos de Limulus (LAL), que se usa para detectar endotoxinas en productos animales de la industria biomédica. Fue aprobado por la FDA en 1977, pero todavía hoy sigue siendo el método más extendido internacionalmente para garantizar la seguridad de muchos productos sanitarios. No obstante, el temor a lo que esto supone para la supervivencia de los cangrejos de herradura ha llevado a algunos laboratorios a investigar otras opciones. Ahora bien, ¿están realmente en peligro?
No todos mueren, pero se deben buscar alternativas
Para obtener los amebocitos empleados necesarios para el test LAL, los cangrejos se capturan, se les extrae aproximadamente un 30% de su sangre y se devuelven al agua.
Los laboratorios fabricantes de la prueba sostienen que la mortalidad del cangrejo de herradura en este procedimiento suele ser inferior al 3%. Sin embargo, algunos estudios apuntan a que es bastante más elevada, alrededor del 30% para las hembras.
Esta especie está catalogada actualmente en la Lista Roja de la Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza como vulnerable, con su población en descenso. Además, su pérdida afecta también a algunas aves que se alimentan de sus huevos. Por eso, la Coalición de Recuperación de Cangrejo Herradura (HCRC) ha hecho un llamamiento a las compañías farmacéuticas que están desarrollando candidatos de vacunas contra el coronavirus, para que cambien a una alternativa sintética: el factor C recombinante.
Alternativas para proteger al cangrejo de herradura
En 2003 comenzó a desarrollarse el test de factor C recombinante, un sustituto sintético basado también en el factor de coagulación Limulus C.
Tanto la farmacopea estadounidense como la europea han reconocido su uso
En este caso, la proteína se obtiene de organismos modificados genéticamente para sintetizarla. No se genera todo el proceso de coagulación, sino que se provoca la escisión de una molécula fluorogénica. Esto significa que, si hay endotoxinas, cuando estas sean detectadas por el factor C recombinante la muestra se iluminará, indicando que está contaminada.
Un estudio publicado en 2018 indica que las dos pruebas están en igualdad de condiciones y que, por lo tanto, la opción sintética sería tan buena como el LAL. Ese mismo año, la FDA aprobó el primer medicamento que había usado una prueba de endotoxina basada en el reactivo del factor C recombinante. Ahora, la Farmacopea de Estados Unidos acaba de publicar un informe reforzando su compromiso con el uso de esta técnica y exponiendo su intención de mejorar los protocolos para su utilización.
En cuanto a la Farmacopea Europea, reconoce su uso desde 2016.
La COVID-19 provocará en un futuro cercano un posible aluvión de vacunas y fármacos, pero no serán los últimos. La industria farmacéutica, afortunadamente, se encuentra en continuo desarrollo, aportando cada vez más soluciones para todo tipo de enfermedades. Buscar alternativas más sostenibles a los test con los que se analiza su seguridad es un punto clave para seguir avanzando. En todos los sentidos.
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